MN：福建医科大学陈晓春/张静团队发现，乙酸盐或是中晚期阿尔茨海默病的潜在疗法！

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MN：福建医科大学陈晓春/张静团队发现，乙酸盐或是中晚期阿尔茨海默病的潜在疗法！

2023-08-14 17:51:26 来源：生物世界

近日，由福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春/张静领衔的研究团队，在著名期刊《分子神经退行性疾病》（MN）上发表重要研究成果[1]。

他们发现，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）是认知障碍的一个关键分子开关，AD小鼠模型和AD患者大脑中ACSS2的表达下调，会加剧突触可塑性的损伤。好消息是，促进ACSS2表达的药物或乙酸盐补充剂可以挽救突触损伤，有望成为中晚期AD的治疗策略。

(资料图)

福建医科大学林颖彬、林安澜和蔡莉莉为论文的共同第一作者。

论文首页截图

我们都知道，突触可塑性受损和突触丢失，是临床前AD进展为轻度认知障碍（MCI）和痴呆的关键因素。因此，如果能找到恢复突触可塑性的方法，就有望改善中晚期AD患者的生存状况。

已经有研究表明，组蛋白乙酰化在突触可塑性中发挥了重要的作用。这让陈晓春/张静团队将注意力放在了ACSS2和它的底物乙酸盐上。因为，ACSS2可以催化乙酸盐合成乙酰辅酶A，而乙酰辅酶A又是乙酰供体，可以为组蛋白乙酰化提供底物。

不过，目前仍不清楚ACSS2是否参与了AD大脑突触可塑性，以及补充ACSS2底物（乙酸盐）是否能增强突触可塑性并改善认知。

因此陈晓春/张静团队先研究了AD小鼠模型5×FAD和AD患者大脑中ACSS2的表达情况。结果发现，在小鼠2个月或5个月大时没变化；但是在小鼠8-10个月大时，Acss2的mRNA水平明显下降，ACSS2蛋白水平也下降。他们还发现，与健康人相比，死亡的AD患者颞叶皮层中ACSS2蛋白水下降。

这些结果表明，AD患者和5×FAD小鼠大脑中ACSS2的水平确实降低了。

ACSS2水平的变化

基于5×FAD小鼠的研究还表明，ACSS2的减少伴随着乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平的降低，以及空间认知能力下降；而提升ACSS2的蛋白水平，可以提升小鼠的空间学习和记忆能力，改善晚期AD小鼠模型的认知能力。

如此看来，ACSS2确实能影响突触可塑性，进而影响认知功能。

随后，陈晓春/张静团队分析了ACSS2过表达小鼠的转录组数据，发现与“谷氨酸能突触”等相关的突触可塑性相关信号通路确实上调了。

上调的信号通路

谷氨酸能突触通路受到ACSS2调节这一发现吸引了陈晓春/张静团队的注意。

原来中年5×FAD小鼠海马中谷氨酸受体的转录和表达降低了，而ACSS2蛋白水平的提高可以通过组蛋白乙酰化来恢复谷氨酸受体水平，从而恢复突触可塑性。

值得一提的是，他们还发现，上调ACSS2对突触功能的挽救效果与典型的AD病理学特征改善无关。

机制示意图

在研究的最后，陈晓春/张静团队探索了ACSS2的底物三乙酸甘油酯（GTA，一种获得美国FDA批准的食品添加剂）是否可以发挥类似的保护作用。

他们给8个月大的5×FAD小鼠或野生型小鼠每天用三乙酸甘油酯（2克/千克/天）灌胃，治疗时间持续1个月，然后分析小鼠大脑中与AD相关的病理变化。

研究结果提示，即使是补充ACSS2的底物，也可提升老龄5×FAD小鼠的组蛋白乙酰化水平，上调谷氨酸受体的表达，进而改善突触可塑性并缓解小鼠的认知障碍。一旦敲除编码ACSS2的基因，补充三乙酸甘油酯的效果就会消失。

机制示意图

总的来说，陈晓春/张静团队证实了ACSS2通过组蛋白乙酰化调控突触可塑性，对认知的维持发挥了重要的作用。由于AD患者大脑中ACSS2水平下降，未来上调ACSS2蛋白水平的药物，或者其他激活这条通路的药物有望成为中晚期AD的潜在治疗方案。

值得一提的是，他们发现ACSS2的底物三乙酸甘油酯竟然在ACSS2水平降低的5×FAD小鼠中也发挥了同样的功效，这意味着这一物质有成为药物的潜力。当然，三乙酸甘油酯对AD患者是否有效，仍需临床研究证实。在临床研究取得阳性结果之前，不建议AD患者自行使用三乙酸甘油酯。

参考文献：

[1].Lin Y, Lin A, Cai L, et al. ACSS2-dependent histone acetylation improves cognition in mouse model of Alzheimer"s disease. Mol Neurodegener. 2023;18(1):47. doi:10.1186/s13024-023-00625-4

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